当前视讯！浙大团队“捕获”罕见病致病基因，国产靶向药物在研究中

潮新闻 见习记者 涂佳煜

罕见病，由于发病率低，医患认知不足，临床诊断一直十分困难。近年来，精准治疗的发展，成为了许多罕见病患者新的希望。

近日，浙江大学生命科学研究院周青教授，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员联合温州医科大学附属第二医院郑雯洁主任在《免疫学》（Immunity）上发表研究论文，该研究确定了一种由新型致病基因IL-1R1突变引起的自身炎症性疾病，为患者提供了有效的临床治疗。在此基础上，研究团队还设计出了一种新型靶向药物，有望未来造福更多患者。

(资料图片)

这项研究的背后，是一段临床医生与基础研究人员通力协作，给患者带来曙光的暖心故事。

携手临床，发现科研突破口

2020年，温州医科大学附属第二医院儿童风湿科迎来了一位小病人：11岁的丫丫（化名）身高只有122cm，相当于一个7岁的孩子，她从小就忍受着关节疼痛，不能跑步，连走路、起身都非常困难。

经验丰富的郑雯洁主任诊断丫丫的病情为“慢性复发性多灶性骨髓炎”，因为接受常规治疗的丫丫病情还是得不到有效控制，郑雯洁怀疑这是罕见病“自身炎症性疾病”（Autoinflammatory disease）。在临床上，自身炎症性疾病普遍表现为异常增高、反复的炎症反应。由于它主要由遗传因素引发，常规的激素治疗往往不能从根源上铲除病根，反而会带来极大的副作用。更科学的办法是找到致病基因，进行点对点的精准治疗。

该患者的临床表型，体现为关节炎及生长发育迟缓。受访者提供。

然而，在郑雯洁为丫丫和她的父母进行基因测序后，却发现报告结果均为阴性——这意味着现有的致病基因无法解释丫丫的病情。于是，她将丫丫的病例和测序报告交给了浙江大学的周青教授进一步分析。

长期从事自身炎症性疾病医学遗传学研究的周青意识到，丫丫可能携带了一种全新的致病基因。

周青告诉记者，目前，已有超过50个导致自身炎症性疾病的致病基因被鉴定。还有没有更多？答案是肯定的。然而，我们每个人的基因组都存在成千上万个突变，从中筛选出为数不多的致病突变是一件异常困难的事——突破口，往往来自于临床发现的患者。

此前，周青曾鉴定出包括ADA2，TNFAIP3，OTULIN，PLCG2，RIPK1在内的多个自身炎症性疾病致病基因，每一次发现的背后，都离不开与临床医生的紧密合作。

致病基因，启发新型靶向药物

对丫丫进行再一次测序后，周青团队发现，丫丫的IL-1R1基因携带了一个新发突变K131E。一系列详尽的生物化学、细胞生物学和小鼠实验证明，突变的IL-1R1基因正是病情的关键。

周青向记者解释，IL-1通路在免疫调节中起着重要作用。对于正常人来说，身体遭到感染时，IL-1R1受体就会和相当于“油门”的促炎因子IL-1β、IL-1α结合，激活炎症通路，产生炎症反应，这是对身体的一种正常保护机制；此外，IL-1R1受体会与相当于“刹车”的IL-1受体拮抗剂IL-1Ra结合，可关闭炎症通路。

但在自身炎症性疾病患者的体内，这套系统发生了紊乱，导致了炎症反应“刹不住车”。

对于丫丫来说，新发突变K131E阻碍了IL-1R1受体与拮抗剂IL-1Ra的结合，使得炎症反应被过度激活。在经历多轮专家论证、伦理委员会批准、父母知情同意后，郑雯洁给丫丫使用了一款靶向药物“卡那单抗”（canakinumab）。

周青介绍，目前市面上存在三种治疗IL-1过度激活的靶向药物：阿那白滞素（Anakinra）、卡那单抗（Canakinumab）和利那西普（Rilonacept）。其中，阿那白滞素的原理是补充抑制因子IL-1Ra；卡那单抗的原理是抑制促炎因子IL-1β；而利那西普虽然能同时抑制IL-1β、IL-1α，但也一直存在缺陷，这是因为该药物在抑制促炎因子的同时，也会无差别地结合拮抗剂IL-1Ra，使得药效大打折扣。

K131E突变导致炎症反应过度激活的机制，以及改良药物Rilabnacept的工作机制。受访者提供。

IL-1R1上的K131E突变能阻碍拮抗剂与其结合，不恰好能用来改良利那西普的缺陷吗？周青团队获得了新的启发。他们将K131E突变引入利那西普，让药物对促炎因子IL-1α和IL-1β在分子层面的抑制更为精准。团队将创新设计后的药物取名为Rilabnacept。

“目前实验室已经完成了动物水平的实验。”周青说，进口的靶向药物价格昂贵，这款国产新药未来获批上市后，有望降低药物价格，减轻自身炎症性疾病患者治疗的负担。

精准医疗“一个都不能少”

接受靶向药物的治疗后，丫丫的病情得到了迅速的好转，现在的她不仅能正常行走，甚至能自如地跳起绳来，身高也开始快速蹿升。

患者治疗前和用卡那单抗治疗四个月后的左膝关节、右腕关节和骶髂关节的磁共振成像。受访者提供。

很快，“人类孟德尔遗传”数据库——一个全球范围内持续更新的关于人类基因和遗传紊乱的数据库——将收录由于IL-1R1突变导致的新型自身炎症性疾病Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA)的相关数据。而给丫丫带来病痛的基因突变，经过科学家们的奇思改造后，竟成为了改良靶向药物的关键，在不久的将来可能造福更多的患者。

在采访中，周青多次提到，希望通过她的研究加深社会对罕见病的了解。

“虽然鉴定时只发现了个别病例，但是随着病种被报道，更多的病例有可能会得到确诊与治疗。”周青最初在鉴定ADA2致病基因时只发现了零星的几个病例，后来，诊断的病例达到了上千个。

“罕见病虽然因为患者群体小而‘罕见’，但是这样的疾病对于任何的个体来说，都是一座压垮人的大山。”周青说。

在基因产业日新月异的今天，仍很多患有自身炎症性疾病的病人由于没有认识到这是一类遗传病，辗转全国医院的各类科室却得不到有效的治疗，许多医生也因为欠缺对于罕见遗传病的认知，未能对患者作出及时的诊断。

治疗包括自身炎症性疾病在内的罕见病，需要社会各界充分利用现有的医学技术和药物，同时也需要不断探索新的治疗方法和药物。周青表示，希望汇集各方力量，未来做到在精准医疗的路上，“一个都不能少”。

浙江大学生命科学研究院周青教授、浙江大学良渚实验室俞晓敏研究团队部分成员合影。受访者提供。

周青实验室王宇沙博士、王俊博士，温州医科大学附属第二医院儿童风湿科郑雯洁主任为本研究论文的共同第一作者，浙江大学生命科学研究院周青教授和浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员为共同通讯作者。如有疑似自身炎症性疾病的病人，可联系周青zhouq2@zju.edu.cn提供遗传咨询。

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